领导人专机可以说是当今世界上的乘用飞机中最安全的一种。由于国家元首、政府首脑或其他高层人员身份上的特殊性，同时又因飞机一旦在飞行中遭遇严重问题很难逃生，因此具有领导人专机的国家都非常注重专机的安全问题。
在飞行安全问题上，领导人专机一般需要专人进行维护保障、确保使用时不会出现技术上的安全隐患，从而将因机械故障导致的安全问题可能性降低到最低限度。而在确保领导人专机不会遭到攻击这一方面，在专机执行任务前要对航路进行认真的规划和审查，尽量确保不穿过军事冲突区域上空和可能有潜在威胁的区域上空。
在专机飞行时，还往往由本国空军派出战机进行护航、或请求飞行沿线国家空军提供空中安全保护，防止专机在空中遭遇攻击。
一些国家的领导人专机，如美国的VC-25“空军一号”上具有主动防御装备，在遭遇面空/空空导弹攻击时能够进行干扰、以提防专机被导弹攻击而损坏或被击落。除此之外，一些国家的空中力量还会为专机组织专职的机队，为专机提供沿途的保障、并确保领导人专机在出现问题时能有接替的飞机。
总的来说，为确保领导人专机的安全性，各国在专机执行任务时会动用一切手段预防专机自身的故障、并尽量杜绝从外部发起攻击的可能，力求万无一失。
