7月17日，美国共和党参议员约翰麦凯恩（John McCain）表示，若马来西亚客机确实遭武装分子击落，后果将非常严重。他呼吁美国应该增加对乌克兰危机的干涉力度，为乌克兰政府提供更多武器支持，并加大对俄罗斯的制裁。
“若结果确定是分裂分子或俄罗斯误以为是乌克兰战机（而将其击落），我认为他们将会也必须付出地狱般的惨痛代价。” 麦凯恩说，具体作为应包含美国开始向乌克兰提供武器、以及更深入的制裁行动。
民主党众议员、外交事务委员会委员埃利奥特·恩格尔（Eliot EngeL）则认为，此次受害的是上百位无辜平民，而非武装份子，这会使一些原本立场不定的国家，开始站出来反对普京鼓励分裂主义的作为，乌克兰危机也将进入一个“新的层次”。
“如果证实是真的（遭击落），这肯定非常严重，北大西洋公约组织（NATO）将需要考虑与俄罗斯是对手而非伙伴关系。”
恩格尔担忧，奥巴马当局实行的一系列制裁俄罗斯行动，“似乎反而鼓舞了动荡、而非试图平息”。
自今年3月以来，奥巴马政府已对俄罗斯启动三轮的制裁。3月17日，在克里米亚宣布独立当天，美国对7名俄国官员实施签证禁令及资产冻结；3天后，又进一步将俄罗斯银行列入制裁名单。
4月28日，美国以“俄罗斯继续侵犯乌克兰的主权及领土完整”为由，祭出第二波制裁，包含针对7名俄罗斯政府高级官员的签证禁令、17家公司冻结资产、及其中13家公司的出口许可证管制。
7月16日，马来西亚航空坠机前一天，美国跟公布第三轮制裁，主要针对金融、能源和军事装备的俄罗斯企业，包含俄罗斯最大的石油公司、最大的天然气生产商及俄罗斯国家开发银行。此外，还对数名“破坏乌克兰主权和稳定”的俄罗斯官员实施制裁。
